Le malattie cardiache uccidono 18 milioni di persone ogni anno, ma lo sviluppo di nuove terapie deve affrontare un collo di bottiglia: finora non esiste un modello fisiologico dell’intero cuore umano. Ora, un nuovo organoide multicamera che rispecchia la complessa struttura del cuore ha consentito agli scienziati di far avanzare le piattaforme di screening per la produzione di nuovi di farmaci, studi tossicologici e la comprensione dello sviluppo del cuore. Le nuove scoperte, utilizzando modelli di organoidi cardiaci sviluppati dal gruppo di Sasha Mendjan presso l’Istituto di biotecnologia molecolare dell’Accademia austriaca delle scienze e sono state presentate sulla rivista Cell. Le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte a livello mondiale, ma solo poche nuove terapie sono all’orizzonte. Allo stesso modo, un bambino su cinquanta nasce con un difetto cardiaco congenito, e anche in questo caso le terapie sono poche e lontane, perché si sa ancora troppo poco del motivo per cui queste insorgano. Ciò che manca per comprendere sia le malattie cardiache sia le malformazioni cardiache è un modello che comprenda le principali regioni del cuore umano. A tal proposito, il gruppo di Mendjan dell’IMBA ha sviluppato il primo modello organoide fisiologico che comprende tutte le principali strutture cardiache in via di sviluppo e che consente ai ricercatori di studiare le malattie e lo sviluppo cardiaco. Nel 2021, il laboratorio Mendjan ha presentato il primo modello di cuore organoide simile a una camera, formato da cellule staminali pluripotenti indotte umane. Questi organoidi cardiaci auto-organizzati, o Cardioidi, hanno riprodotto lo sviluppo della camera ventricolare sinistra del cuore nei primissimi giorni dell’embriogenesi. “Questi Cardioidi sono stati una prima prova e un importante passo avanti”, ha detto Mendjan. “Mentre la maggior parte delle malattie dell’adulto colpisce il ventricolo sinistro, che pompa il sangue ossigenato attraverso il corpo, i difetti congeniti colpiscono soprattutto altre regioni del cuore essenziali per stabilire e mantenere la circolazione”, ha continuato Mendjan. Nel nuovo studio, il gruppo dell’IMBA ha ampliato il lavoro precedente. I ricercatori hanno innanzitutto ricavato modelli organoidi di ciascuna struttura cardiaca in via di sviluppo. “Poi ci siamo chiesti se lasciando che tutti gli organoidi crescano assieme, avremmo ottenuto un modello di cuore che batte in modo coordinato come il cuore umano primitivo”, ha spiegato Mendjan. Dopo aver coltivato insieme il ventricolo destro e sinistro e gli organoidi atriali, i ricercatori hanno avuto una sorpresa: “In effetti, un segnale elettrico si diffondeva dall’atrio alle camere ventricolari sinistre e poi a quelle destre, proprio come avviene nello sviluppo cardiaco fetale degli animali”, ha descritto Mendjan. “Ora abbiamo osservato per la prima volta questo processo fondamentale in un modello di cuore umano, con tutte le sue camere”, ha aggiunto Mendjan.Mentre il precedente modello Cardioide ha permesso ai ricercatori di studiare la forma delle camere e l’organizzazione dei tessuti, i Cardioidi multicamerali di nuova generazione hanno permesso di andare oltre, mostrando come le differenze di espressione genica regionale portino a specifici modelli di contrazione delle camere e alla comunicazione intricata tra di esse. I ricercatori hanno già acquisito conoscenze sullo sviluppo primordiale del cuore, in particolare sul modo in cui il cuore umano inizia a battere, che finora non era stato compreso. “Abbiamo visto che, man mano che le camere dell’organoide si sviluppavano eseguivano un’intricata danza di guida e inseguimento”, ha dichiarato Mendjan. All’inizio, la camera ventricolare sinistra funge da guida con il suo ritmo per le camere del ventricolo destro e dell’atrio in erba. Poi, con lo sviluppo dell’atrio, due giorni dopo, i ventricoli seguono il ritmo dell’atrio. “Questo rispecchia ciò che si vede negli animali prima che i leader finali, i pacemaker, controllino il ritmo cardiaco”, ha osservato Alison Deyett, dottoranda del gruppo di Mendjan e tra i primi autori dello studio. Oltre a studiare lo sviluppo umano, i cardioidi multicamera hanno permesso ai ricercatori di studiare i difetti specifici delle camere. In una prova di principio, la squadra di Mendjan ha creato una piattaforma di screening per i difetti, in cui si studia come i teratogeni e le mutazioni note influenzino centinaia di organoidi cardiaci contemporaneamente. La talidomide, un noto teratogeno nell’uomo, e i derivati dei retinoidi, utilizzati nei trattamenti contro la leucemia, la psoriasi e l’acne, sono noti per causare gravi difetti cardiaci nel feto. Entrambi i teratogeni hanno indotto difetti simili e gravi, specifici per ogni comparto, negli organoidi cardiaci. In modo simile, mutazioni in tre geni del fattore di trascrizione cardiaco hanno portato a difetti specifici delle camere osservati nello sviluppo umano. “I nostri test dimostrano che i cardioidi multicamera ricapitolano lo sviluppo del cuore embrionale e sono in grado di scoprire gli effetti sull’intero cuore con un’elevata specificità. “Lo facciamo utilizzando un approccio olistico, esaminando più letture simultaneamente”, ha riassunto Mendjan. In futuro, gli organoidi cardiaci multicamerali potranno essere utilizzati per studi di tossicologia e per sviluppare nuovi farmaci con effetti specifici sulle camere cardiache. “Per esempio, le aritmie atriali sono molto diffuse, ma attualmente non disponiamo di farmaci validi per trattarle”, ha affermato Mendjan. “Uno dei motivi è che, ad oggi, non esistono modelli che comprendano tutte le regioni del cuore in via di sviluppo che lavorano in modo coordinato”, ha aggiunti Mendjan. “E, sebbene i difetti cardiaci siano comuni, tra cui la principale causa di aborto spontaneo, l’origine individuale rimane spesso sconosciuta”, ha proseguito Mendjan.